El cártel de Guadalajara fue fundado por Miguel Ángel Félix Gallardo (Diego Luna), Rafael Caro Quintero (Tenoch Huerta) y Ernesto Fonseca Carrillo (Joaquín Cosío) con el objetivo de introducir heroína, marihuana y más tarde también cocaína en Estados Unidos. En 1987 Félix Gallardo unifica a los traficantes para construir un imperio, y empieza a ser conocido como el Jefe de Jefes o El Padrino.

La DEA envía al agente Kiki Camarena (Michael Peña) a Guadalajara, donde se traslada con su mujer y su hijo desde California para seguir de cerca los pasos de Félix Gallardo. A medida que va obteniendo información acerca de los movimientos del Jefe de Jefes, se pone en marcha una trágica cadena de acontecimientos que afectará al tráfico de drogar y a la lucha contra el narcotráfico en los años venideros.